当前兽药新制剂技术及疾病控制原则

    中国是制药大国，不是制药强国”，对于研制开发制药企业来说，最核心的竞争力无疑来自具有自主知识产权的新产品。谁拥有这样的新产品，在其专利保护期内，就拥有了在某一领域“号令天下”的权利。因此，拥有最强大的后续产品线的公司，将是未来市场竞争中的胜者。不断研究满足市场需要的新产品是现代制药的生命！
本文的主要论点
1、如何克服病原的耐药性？化学治疗药物增效剂的发展与应用如何？如何组方？
2、为什么饲料霉变是全球21世纪的一个共性问题？脱霉剂的临床实际效果 如何？如何筛选药物制剂配方？
3、2006年的“高热病”的病因是什么？还会发生吗？免疫调节剂的发展趋势？
4、目前危害最大呼吸系统细菌性疾病的种类有那些？首选药物是什么？制药公司应如何从药物制剂技术方面提高药物的疗效？

一、如何克服病原的耐药性？化学治疗药物增效剂的发展与应用如何？如何组方？
1、目前许多病原菌对抗菌药物产生了严重的耐药性！
例：大肠埃希氏菌包括产ESBLs大肠杆菌是目前致动物临床发病的主要革兰氏阴性菌之一。肠毒素大肠杆菌多属于血清型O，可致新生仔猪大肠杆菌腹泻病（仔猪黄痢和白痢）,产外毒素溶血性大肠杆菌可致断奶后仔猪大肠杆菌腹泻和水肿病（大肠杆菌应激综合症）。
血清型O型大肠杆菌还可以引起猪全身感染和败血症，乳腺炎、子宫内膜炎和尿路感染，大肠杆菌应激综合症的平均发病率为30%～40%，最高达到80%，死亡率高达90%，在我国由大肠杆菌引起畜禽养殖业的经济损失达数十亿元人民币。
2006年在我国发生的猪高热病疫情中，我们从发病猪场分离出致病性大肠杆菌阳性率占调查猪场27%。药敏试验表明，临床分离的大肠杆菌对四环素类（土霉素、金霉素、多西环素）、磺胺类、半合成青霉素类、氟喹诺酮类等多种抗菌药物都不敏感或敏感性极差。
部分菌株对氟苯尼考也产生了耐药。大观霉素的敏感性只有38%，泰妙菌素低于5%，四环素低于2%，新霉素为20%～50%。
1929年，Fleming发现了青霉素，1939年青霉素应用于临床到现在已有60多年的历史。应该说青霉素是一个德高望重的“老人”。
1939～1949 8万单位/人，IM（肌内注射）
1949～1959 20～40万单位/人
1959～1980 80万单位/人
1990～现在 800万单位/人，IV（静脉输注）
由于抗药性的出现－－青霉素G从使用开始到现在剂量增加了100倍！
教科书上说：猪肌注青霉素2～3万IU/kg/日；
21世纪建议使用肌注剂量为：
50kg以上猪 8万IU/kg/日；
50kg以下猪 10万IU/kg/日；
如果按青霉素原来剂量用药，那么请你最好不用!
β内酰胺结构抗生素增效剂（1）克拉维酸、（2）舒巴坦，与阿莫西林、氨苄西林、头孢菌素类的配比为1：2或1：4。这样，对产生β内酰胺酶的金葡菌、链球菌的最小抑菌浓度（MIC），由大于1000μg/ml减小至0.1μg/ml。
“历史是由悲剧在推动的”。耐药性的产生推动了抗菌增效剂的发展！
2、21世纪使用磺胺类药物原则
磺胺类药物是控制弓形虫的主导药物。TMP可使磺胺类药物的药效增加2～15倍。如果与甲氧苄啶（TMP）配伍应用则磺胺药物的剂量要减少很多。
磺胺对甲氧嘧啶混饲治疗有效剂量为1650g/吨饲料！磺胺对甲氧嘧啶500g+TMP100g；疗程为3～5天；疗程为2周时剂量减半。
单用磺胺嘧啶注射剂量为75mg/kg体重！加TMP后，磺胺嘧啶注射剂量为25mg/kg体重。
注意事项:
1、配合抗菌增效剂(TMP)联合用药。
2、由于病原菌对TMP同样产生了一定的耐药性，其与磺胺类药物的配合比由原来1：5上升到1.5～2：5。
3、对大肠杆菌沙门氏菌的敏感药物为阿米卡星加TMP。氟苯尼考和头孢噻呋为次敏感药物。
4、附红细胞体病的正确用药
本病近6年来在我国流行较为严重。开始在河南、湖北、江西等省发生，尔后在河北、江苏、四川陆续发生，接着在湖南、广东、广西不断流行传播。现在本病几乎“走遍了”全国各地。给养猪业造成了较大的经济损失。
近几年，对猪附红细胞体病病原的基因序列（16SrRNA）分析表明，该病原不应属于立克次氏体，属于支原体属。多数学者认为猪附红细胞体应改名为猪嗜血支原体（Mycolasma haemosuis，Messick等2000；Neimark等，2001）。猪附红细胞体无细胞壁，无鞭毛。对青霉素类、磺胺类药物不敏感，抗寄生虫药物治疗无效。
最重要的是要知道：猪附红细胞体归类于支原体！
因此，临床上必须首选对支原体敏感的药物。首选药物四环素类：盐酸多西环素（强力霉素）、金霉素、土霉素、四环素。其中盐酸多西环素最有效。盐酸多西环素也是控制猪衣原体病的首选药物！在我国，已有同类复方制剂为“附优特乐”粉剂。
“这是最坏的时代，也是最好的时代”。－－狄更斯。一个企业不在于拥有多少人才，关键在于你重用了多少人才。同样一个制药公司不在拥有多少药物品种，关键在于有多少属于自己公司特色品牌适应市场需要的品种。

二、为什么饲料霉变是全球21世纪的一个共性问题？脱霉剂的临床实际效果如何？如何筛选药物制剂配方？
霉菌毒素对猪产生的后果：
1、系统症状：
神经症状、消化系统－胃肠炎、腹泻等、繁殖－不孕等繁殖障碍、呼吸系统－肺水肿（致死原因）、微循环障碍－休克（致死原因）。
2、免疫抑制：
圆环病毒感染、蓝耳病、猪瘟和饲料霉菌及其产生的毒素是造成目前猪群整体免疫机能降低的重要因素，是引起如高热病等继发感染、混合感染、交叉感染的主要原因。
控制措施：
1、提高饲料中氨基酸的比例特别是蛋氨酸；增加肝脏的解毒功能；
2、提高饲料中维生素、微量元素的比例，特别是维生素C，硫酸铜等；
3、使用防霉剂，抑制饲料发霉产生毒素；
4、使用脱霉剂，减少毒素的吸收；
5、使用免疫调节剂，增加机体的抗病能力；
6、使用抗休克药物和抗肺水肿药物，减少死亡率；
7、使用抗菌药物，防治继发感染。
“清霉素”是上海天田公司新近开发的控发的控制霉菌毒素危害的多功能复方制剂，主要特点如下： 
1生物降解作用：清霉素所含有的多种生物活性成分可通过粉碎霉菌毒素特定功能团，将
其分解为无毒物质。活性成分也可在肝脏、肾脏形成保护膜，防止毒素侵入。
2阳离子交换作用：具有阳离子交换作用的特殊提纯矿物质可与被吸附的阳离子之司形成稳定共价键，因此可吸附大量霉菌毒素和氨气。
3化学催化作用：清霉素的特殊矿物组合可定向催化裂解霉菌毒素的化学反应，改变霉菌 毒素化学结构，从而高效清除毒素。
4物理极性吸附：含有多呈各种吸附性黏土矿物质、酵母细胞壁，可定向吸附黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、串珠镰孢菌毒素等与霉菌毒素的各种基团可形成稳定的复台物，随肠蠕动，排出体外，从而保护细胞免于有害物质侵害，抵制霉菌生长从而防止霉菌毒素再度产生。

三、2006年的“高热病”的病因是什么？还会发生吗？免疫调节剂的发展趋势？
猪Ⅱ型圆环病毒感染（动物爱滋病）和蓝耳病感染两大免疫抑制性疾病是21世纪养猪业需要解决的最大的难题！
这两大疾病造成猪群整体免疫力低下，部分疾病疫苗使用后，产生的抗体效价水平降低，保护机能下降，引起混合感染、交叉感染、继发感染增多。
在此我谈谈猪瘟免疫的问题：
猪瘟最早报道于美国田纳西州，大约1810年。经典猪瘟仍然呈世界性分布。但是越来越多的国家成功地净化了该病毒包括澳大利亚、比利时、加拿大、法国、冰岛、新西兰、葡萄牙、北欧国家、西班牙、瑞典。在1976年，美国耗资1亿4千万美元净化了经典猪瘟（CSF）。
中国的猪瘟疫苗最为优秀！猪瘟在中国仍然属烈性前位病毒性疾病；几个世纪猪瘟在中国经久不衰；上世纪中叶中国的兔化猪瘟弱毒苗开始使用；免疫剂量：一次免疫一头份；效果优良；上世纪就使年代出现所谓非典型性温和猪瘟，21世纪初出现大面积猪瘟爆发。剂量从一头份变为2头份、从2头份加到4头份，有的甚至使用8头份。结果部分猪场在同一免疫条件下抗体水平参差不齐，或者不能得到保护，部分猪场爆发猪瘟！
其主要原因是：猪Ⅱ型圆环病毒感染（动物爱滋病）和蓝耳病感染两大免疫抑制性疾病，加上饲料霉变引起猪群整体免疫机能下降。
导致目前“高热病”的疾病流行是必然的。在这两大病原的有效疫苗研制应用到临床之前，类似的疫情暴发总有可能。
PCV2感染仔猪后B细胞剧烈减少，从而引起猪严重免疫抑制，使机体更易感染其他病原，继发感染，急性暴发时，死亡率达到50%以上。与圆环病毒感染有关的综合症包括：1、呼吸系统感染综合症；2、繁殖障碍综合症；3、猪皮炎肾病综合症；4、断奶仔猪多系统衰竭综合症。
上世纪90年代末期，流行病学调查研究表明我国PCV2感染较普遍（70%），猪群的整体免疫力下降，预示着继发感染疾病大流行的可能。这次的疫情给予了充分证实！
有调查研究表明，本次的疾病是混合感染，既有细菌又有病毒因子。猪的主要症状皮肤发红、高热。分离出的病原有：猪流感病毒、蓝耳病毒、链球菌、弓形体、巴氏杆菌、附红细胞体、支原体、大肠杆菌、猪霍乱沙门氏杆菌、副猪嗜血杆菌、猪传染性胸膜肺炎放线杆菌等。
综合控制措施：
1、强化管理。严禁在引种过程中将病原带进猪场（引狼入室）！
被引种猪场的疫情调研、所引种猪的免疫记录档案、主要疾病的抗体水平、引回后隔离饲养，药物保健1－2周合群。
2、加强消毒。
特别是带体消毒。一般是指在疫病流行期间，使用毒性较小，刺激性较低的消毒剂对畜禽机体体表和养殖环境同时进行喷雾消毒的过程。
载体喷雾消毒对呼吸系统感染(如胸膜肺炎、支原体肺炎、猪流感、多杀巴氏杆菌病（猪肺疫）、萎缩性鼻炎、链球菌病、沙门氏菌病发病防治效果更明显。带体消毒是21世纪养殖场疾病控制的一个重要手段！
自古以来，碘是消毒防腐药之帝，酸碱是消毒之王。碘酸溶液（优绿环净）消毒药之帝王！对病毒、细菌、霉菌、和部分寄生虫虫卵有强大的杀灭作用。
碘酸溶液的制剂工艺技术最先在美国辉瑞公司。要制造稳定、高效、成本低的碘酸溶液需要一定的制剂工艺技术。作为一个消毒剂生产厂家应该有相关的技术实力。
一般有效浓度为0.005％（以活性碘计），无所谓耐药性问题，没有明显的气味，使用浓度刺激性较小。
3、加强免疫，提高机体的免疫调节机能
对于疫苗来讲，利用抗原微囊化技术，提高疫苗的稳定性、免疫原性、减少过敏反应的发生率，延长其保存期。
对于猪只机体自身免疫就需要使用免疫调节剂。
由于两大免疫抑制性疾病加上饲料霉变因子，使得养殖动物猪的整体免疫机能低下。开发新的兽用免疫调节剂显得十分重要。
对于免疫调节剂一般使用高通量筛选系统。高通量筛选（High Throughput Screening，HTS)又称大规模集群式筛选。是20世纪末期发展起来的一种筛选发现新药的高自动化、高灵敏的新技术。其筛选能力是每年可对1000000个以上的样品或化合物进行生物活性筛选。包括5个子系统：高容量的样品库、自动化操作系统、高灵敏度检测系统、数据处理系统、特异性药物筛选系统。HTS＝【compounds】×【assays】×【diversity】。在中药有效成分的筛选过程中具有重要作用。
经典的细胞免疫调节剂是左旋咪唑（Levamisole）。
左旋咪唑兼有细胞免疫和体液免疫调节作用，以细胞免疫调节作用为主。它能使免疫功能低下恢复到正常水平。饲料添加剂量为20ppm。可连续添加2～3周。一吨饲料的费用4元人民币。
目前知道的体液免疫调节剂有：冬虫夏草、人参、淫羊藿、黄芪、甘草、党参、白术、山药、何首乌、五加皮、当归、牡丹皮、肉苁蓉、玄参、女贞子、荆芥、升麻、天冬、黄精、墨旱莲、鸡血藤、百合、防风、桑叶、大青叶等。
黄芪多糖：作为免疫调节剂的饲料添加量为120ppm，可连用3～8周。

四、目前危害最大呼吸系统细菌性疾病的种类有那些？首选药物是什么？制药公司应如何从药物制剂技术方面提高药物的疗效？
目前危害最大呼吸系统细菌性疾病猪传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病、败血性大肠杆菌病、伤寒、副伤寒等。有下列特点：1、发病率高；2、死亡率高；3、饲料转化率降低高达37％；4、选用药物错误，延误治疗时机；5、倒毙是其最严重的后果。
猪传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病、败血性大肠杆菌病、伤寒、副伤寒（由于现代猪病以交叉感染、混合感染、继发感染的形式出现，因此最好选择复方制剂）复方氟苯尼考、头孢噻呋等，大肠杆菌病还可选择阿米卡星＋TMP。
副猪嗜血杆菌病在目前流行十分严重，一旦在一个猪场发生药物控制程序：
1、对已表现出临床症状的猪进行隔离，采取注射给药治疗：
氟苯尼考20mg/kg体重，每天一次，连续3天；
头孢噻呋5mg/kg体重，每天1～2次，连续3天。
2、对处于潜伏期还没表现临床症状的猪群，饲料中加入药物氟苯尼考100ppm或头孢噻呋25～50ppm进行群防群治。
饲料与饮水添加药物剂量的确定：混饲剂量：指单位重量饲料（日粮）中，均匀添加药物的克数或毫克数。设d为内服剂量（mg/kg.b.w）；W为一日（24h）猪每公斤体重的摄食量；t为一日（24h）内服药物的次数；D为混饲剂量（单位饲料量中添加药物的克数或毫克数）则有D=d×t/W
肥育猪每日（24h）的摄食量占其体重5%，即50g/1000g体重；
仔猪每日（24h）的摄食量占其体重6-8%（平均为7%）。即每1000g体重一天进食量为70g。
种猪（包括种公猪、母猪）。体重较大，每日摄食量占其体重2-4%（平均3%），即每1000g体重一天进食量为30g。
制剂学需要解决的问题：
1、加药饲料制粒－－－温度、湿度影响药物的效价；
2、易受酸碱度破坏的药物－－在动物胃肠道不稳定；
3、易受酶破坏的药物－－在体内代谢加快，药效时间缩短；
4、药物与饲料成分相互作用－－产生负互作效应；
5、药物的气味－－影响动物的适口性；
6、疫苗与抗原的抗原性不好、产生抗体滴度低－－免疫效果差、失败
为了解决上述问题必须采用药物制剂的新技术研制新剂型
1、包被技术
2、纳米乳制备技术
3、微囊与微球制备技术
4、纳米囊与纳米球制备技术
5、脂质体制备技术
6、抗原微囊化技术
例：“蓝圆净”作为一个完整的药物制剂组方包括4部分：
君、臣、辅、佐
君药：泰妙菌素19%，泰万菌素5%（，对主药进行了微囊化）
臣药：抗氧化剂、生物水解酶

辅药：治标药物
佐药：抗菌增效剂
“炮制虽繁必不敢省人工，品味虽贵必不敢减物力”正是由于万特肺灵的特殊制剂工艺与组方，其临床药效在很大的程度上优于同类产品。使得她在全国及东南亚地区享有盛名。
"蓝圆净”是控制猪呼吸系统细菌性疾病专用的首选药物。是歼灭对牲猪养殖危害最大的猪传染性胸膜肺炎及副猪嗜血杆菌病的“王牌军”，也是辅助治疗病毒性疾病，防止其继发感染不可多得的广谱抗菌药物。